Glicomiméticos y materiales poliméricos basados en hidratos de

Glicomiméticos y materiales poliméricos basados en hidratos de carbono y otros componentes de la biomasa.

Grupo de trabajo:

Oscar Varela, Profesor Titular Consulto, Investigador Superior Contratado de CONICET.

Verónica E. Manzano, Jefe de Trabajos Prácticos (DE), Investigadora Adjunta de CONICET.

Evangelina Repetto, Jefe de Trabajos Prácticos (DE), Investigadora Adjunta de CONICET.

Agustín O. Pernicone, Becario Doctoral de CONICET. Ayudante de Primera (DS).

Walter Jara, Becario Doctoral de CONICET.

Florencia Ruiz Pezzi, Pasante de investigación

Ernesto Massimini, Pasante de investigación

Resumen

Las investigaciones de este laboratorio se centran en la utilización de los hidratos de carbono como precursores de compuestos bioactivos y de materiales poliméricos con diversas prestaciones. Un objetivo principal es el diseño y síntesis de glicomiméticos como inhibidores enzimáticos y como moléculas clave en glicobiología, útiles para elucidar eventos biológicos mediados por enzimas. En los últimos años hemos sintetizado una variedad de derivados azufrados de hidratos de carbono (tiooligosacáridos) a partir de un tiodisacárido líder, obtenido en nuestro laboratorio y que es un potente inhibidor de una glicosidasa (la β-galactosidasa de E. coli). Se preparan también otros miméticos no glicosídicos, como tioazúcares y polihidroxipirrolidinas (análogas de iminoazúcares) a partir de derivados de hidratos de carbono, principalmente aldonolactonas. También para estos propósitos se utiliza frecuentemente la adición 1,3-dipolar entre enonas de azúcares e iluros de azometino derivados de aminoácidos comunes o de carbohidratos. Se estudia la capacidad de los glicomiméticos como inhibidores, el tipo de inhibición y los procesos de reconocimiento enzima-sustrato. Por otro lado, se lleva a cabo la modificación química de tetraciclinas y el desarrollo de nuevas moléculas conjugadas con fragmentos de dopamina y doxiciclina para el tratamiento y diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas, como la Enfermedad de Parkinson. Éste es un trabajo interdisciplinario entre CIHIDECAR-CONICET-UBA, donde se realiza el diseño y síntesis de las nuevas moléculas y UNT (grupo de la Dra. Chehin), que se dedica a los ensayos biológicos. Se cuenta con convenios I+D y con el financiamiento de una empresa. Estas investigaciones dan lugar a actividades de transferencia y vinculación, como lo manifiesta la publicación de una patente internacional aprobada y otra de manera provisional. Otra línea de investigación activa tiene por objetivo el uso de biomasa para la obtención de polímeros y otros materiales novedosos, con variadas aplicaciones. Los componentes de la biomasa son excelentes sustitutos de derivados del petróleo, dado que son de fácil acceso, bajo costo y amigables con el medio ambiente. Tradicionalmente, se viene trabajando en la síntesis de polímeros (como poliamidas, poliésteres y poliuretanos) basados en hidratos de carbono. Actualmente, hemos extendido el área de investigación, incluyendo el uso de aceites vegetales y en particular el aceite de soja, por su bajo costo y por el hecho de que la Argentina es productora y exportadora. Estos aceites poseen un alto porcentaje de ácidos grasos poliinsaturados (ácido linoleico y oleico), que les confieren versatilidad química y por ello es factible modificarlos de manera sencilla. Además de los aceites vegetales utilizamos también cetonas y alcoholes de origen natural, como precursores de plastificantes sustentables útiles en la fabricación de materiales compuestos de cloruro de polivinilo (PVC). Este proyecto se puede enmarcar en el contexto de la economía circular.

Abstract

Carbohydrates are employed as synthetic precursors of bioactive compounds and polymer materials with diverse performance. A primary objective is the design and synthesis of glycomimetics, which are pivotal compounds in glycobiology. These molecules are employed as enzyme inhibitors and are valuable tools to elucidate enzyme-mediated biological processes. In recent years, we have synthesized a variety of thiooligosaccharides, utilizing a thiodisaccharide obtained in our laboratory as a lead compound, which is a potent inhibitor of a glycosidase (β-galactosidase from E. coli). Additionally, non-glycosidic mimetics, including thiosugars and polyhydroxypyrrolidines (iminosugar analogues), are synthesized from carbohydrate derivatives, predominantly aldonolactones. The pyrrolidines are mostly synthesized through the 1,3-dipolar cycloaddition reactions between enones of sugars and azomethine ylides derived from common amino acids or carbohydrates. The potential of glycomimetics as inhibitors, the type of inhibition and the enzyme-substrate recognition processes are studied. On the other hand, we are engaged in the chemical modification of tetracyclines and the development of novel conjugated molecules comprising dopamine and doxycycline fragments for the treatment and diagnosis of neurodegenerative diseases, such as Parkinson's disease. This is an interdisciplinary collaboration between CIHIDECAR-CONICET-UBA, where the design and synthesis of the new molecules are conducted, and UNT (Dr. Chehin's group), which is dedicated to biological assays. The aforementioned projects have resulted in the transfer of knowledge and the establishment of relationships with the productive sector, as evidenced by the publication of an approved international patent and another provisional patent. Another active area of research is the use of biomass as a source of polymers and other novel materials with varied applications. Biomass components are excellent substitutes for petroleum derivatives, since they are readily accessible, low cost and environmentally friendly. Our research has been traditionally focused on the synthesis of polymers, including polyamides, polyesters, and polyurethanes, derived from carbohydrates. Currently, our investigations have been expanded to include the use of vegetable oils, particularly soybean oil, due to its low cost and the fact that Argentina is a significant producer and exporter of this commodity. These oils contain a high percentage of polyunsaturated fatty acids (linoleic and oleic acid), which provide chemical versatility and allow for simple modifications. In addition to the vegetable oils, natural ketones and alcohols are employed as precursors for sustainable plasticizers, which are utilized in the fabrication of polyvinyl chloride (PVC) composite materials. This line can be situated within the framework of the circular economy.

Publicaciones seleccionadas / Selected publications

“Design, synthesis, and evaluation of a novel conjugate molecule with dopaminergic and neuroprotective activities for Parkinson’s Disease" D. Ploper, A. O. Pernicone, R. Tomas Grau, V. E. Manzano, S. Socías, M. del Milagro Terán, V. Budeguer Isa, B. Sosa-Padilla, F. González-Lizárraga, C. Avila, M. Guayán, S. Chaves, H. Cruz, E. Vera Pingitore, O. Varela, R. Chehín. ACS Chemical Neuroscience 2024, 15, 2795-2810.

“Synthesis and reactivity of carbohydrates containing 3-membered heterocycles, key precursors of modified sugars and mimetics” E. Repetto, V. E. Manzano, O. Varela, M. L. Uhrig. Eur. J. Org. Chem. 2024, e202400488.

“Synthesis of N-glycosyl amides: conformational analysis and evaluation as inhibitors of β-galactosidase from E. coli” M. G. Traverssi; V. E. Manzano, O. Varela, J. P. Colomer. RSC Advances Research, 2024, 14, 2659 -2672.

“Synthesis of sugar enones and their use as powerful synthetic precursors of thiodisaccharides” Manzano, V. E.; Dada, L.; Uhrig, M.L.; Varela O. Carbohydr. Res. 2023, 529, 108833.

“Synthesis of thiodisaccharides related to 4-thiolactose. Specific structural modifications increase the inhibitory activity against the E. coli β-galactosidase” Dada, L., Colomer, J.P., Manzano, V. E., Varela O. Org. Biomol. Chem. 2023, 21, 2188–2203.

“Enantioselective Synthesis of 2,3,4,5-Tetra(hydroxyalkyl)pyrrolidines through 1,3-Dipolar Cycloadditions” M. Vardé, C. Marino, E. Repetto, O. Varela Eur. J. Org. Chem. 2022, e202200589.

“The disulfide bond as a key motif for the construction of multivalent glycoclusters” M. E. Cano, W. Jara, A. Cagnoni, E. Brizzio, M. C. Strumia, E. Repetto, M. L. Uhrig New J. Chem., 2022, 46, 17682-17695

“Benzyl Glycosides of Thiodisaccharides. Influence of C-2 Configuration of the Reducing End and Substitution at Benzyl on the Inhibition of the E. coli β-Galactosidase” L. Dada, V. E. Manzano, O. Varela, ChemistrySelect 2021, 6, 11577-11582.