Glicomiméticos Multivalentes

Grupo de trabajo

Directora: María Laura Uhrig

Integrantes:

María Emilia Cano (investigadora)

Vicente Peña (tesista de doctorado)

Ignacio Manuel Argento Arruñada (estudiante)

Resumen

Un gran número de eventos biológicos clave como la comunicación y la señalización celular dependen de interacciones moleculares específicas entre proteínas e hidratos de carbono. El objetivo principal de nuestro proyecto es el desarrollo de herramientas de síntesis orgánica eficientes para la obtención de biomiméticos derivados de hidratos de carbono que actúen como ligandos de proteínas relevantes. Su rol como agonistas o antagonistas de los glicanos naturales en procesos de reconocimiento, los convierte en blancos sintéticos interesantes para el estudio de los mecanismos implicados a nivel molecular, así como también para el desarrollo de potenciales agentes quimioterapéuticos. Resultan de nuestro interés una variedad de miméticos de oligosacáridos afines a lectinas específicas y que puedan actuar como inhibidores de las enzimas involucradas en los caminos metabólicos de los glicanos naturales (glicosidasas y glicosiltransferasas). La introducción de enlaces S- y N-glicosídicos contribuye a incrementar la estabilidad de estas estructuras en medios biológicos. Estos fragmentos sacarídicos modificados se enlazan a plataformas de diversas características (dendriméricas, fluorescentes, anfifílicas, oligosacarídicas, etc.) para lograr su presentación multivalente. Particularmente interesante resulta el desarrollo de sistemas supramoleculares de anfifílicos cuya cabeza polar está constituida por un azúcar que puede estar o no cargado. El sistema ensamblado resultante suele ser sensible al pH del medio. El uso técnicas de modelado molecular y docking constituyen herramientas importantes a la hora del diseño de moléculas de afinidad incrementada.

Abstract

Many crucial biological events as cell-cell communication and signalization depend on specific carbohydrate-protein interactions. The main objective of this project is the development of efficient organic synthetic methodologies to obtain carbohydrate-derived biomimetics as ligands of relevant proteins. As agonists or antagonists of natural glycans in recognition processes, they proved to be interesting synthetic targets which could contribute to both: the study of the mechanisms involved at the molecular level, and the development of chemotherapeutic agents. We are interested in a variety of glycomimetics that can be recognized by specific lectins, and, at the same time, with potential inhibition activity towards glycosidases and glycosyltransferases. The introduction of S- and N-glycosidic bonds contribute to the stability in biological media. These modified saccharide fragments are then linked to different scaffolds (dendrimeric, fluorescent, amphiphilic, oligosaccharide, etc.) to achieve multivalent presentation. Supramolecular systems based on amphiphiles presenting a carbohydrate polar head are particularly important. Different charges present in the sugar residue result in self-assembled pH-sensitive systems. The design of the glycomimetic structures are refined by using computational tools (docking and molecular modeling) in an attempt to improve their affinities by the target proteins.

Publicaciones seleccionadas / Selected publications

Synthesis, self-assembly and Langerin recognition studies of a resorcinarene-based glycocluster exposing a hyaluronic acid thiodisaccharide mimetic. A. E. Cristófalo, P. M. Nieto, M. Thépaut, F. Fieschi, P. H. Di Chenna, M. L. Uhrig. Organic & Biomolecular Chemistry 19, 6455-6467 (2021).

Photocatalyzed reductive fluoroalkylation of 2-acetoxyglycals towards the stereoselective synthesis of α-1-fluoroalkyl-C-glycosyl derivatives. E. W. Mora Flores, M. L. Uhrig, A. Postigo. Organic & Biomolecular Chemistry, 18, 8724-8734 (2020).

Crystal structures of peanut lectin in the presence of synthetic β-N- and β-S-galactosides disclose evidence for the recognition of different glycomimetic ligands. A. J. Cagnoni, E. D. Primo, S. Klinke, M. E. Cano, W. Giordano, K. V. Mariño, J. Kovensky, F. A. Goldbaum, M. L. Uhrig, L. H. Otero. Acta Crystallographica D, D76, 1080-1091 (2020).

Synthesis of N-acetylglucosamine and N-acetylallosamine resorcinarene-based multivalent β-thio-glycoclusters: unexpected affinity of N-acetylallosamine ligands towards Wheat Germ Agglutinin. A. E. Cristófalo, A. J. Cagnoni, M. L. Uhrig. Organic & Biomolecular Chemistry, 18, 6853-6865 (2020).

Synthesis of (1→3) Thiodisaccharides of GlcNAc and the Serendipitous Formation of 2,3-Dideoxy-(1→2)-thiodisaccharides through a Vinyl Azide Intermediate. A. E. Cristófalo, P. M. Nieto, M. L. Uhrig. The Journal of Organic Chemistry, 85, 306-317 (2020).

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Chirality inversion, supramolecular hydrogelation and lectin binding of two thiolactose amphiphiles constructed on a di-lauroyl-L-tartaric acid scaffold. M. E. Cano, P. H. Di Chenna, D. Lesur, A. Wolosiuk, J. Kovensky, M. L. Uhrig. New Journal of Chemistry 41, 14754-14765 (2017).

Design and synthesis of hydrolytically stable multivalent ligands bearing thiodigalactoside analogues for peanut lectin and human galectin-3 binding. A. J. Cagnoni, J. Kovensky, M. L. Uhrig. Journal of Organic Chemistry 79, 6456-6467 (2014).