Glicomiméticos Multivalentes
Grupo de trabajo
Directora: María Laura Uhrig
Integrantes:
Dr. Pablo Morrone - Becario Post-doctoral CONICET
Lic. Vicente Peña García - Becario Doctoral CONICET
Lic. Miguel Tovar Agatón - Becario Doctoral ANPCyT
Lic. Daniel Suárez - Becario Doctoral CONICET
Nicolás Calgaro - Estudiante de la LCQ - Pasante de investigación
Valentina Tugnarelli - Estudiante de la LCQ - Pasante de investigación
Franco Carrizo - Estudiante de la LCQ - Pasante de investigación
Resumen
Un gran número de eventos biológicos clave como la comunicación y la señalización celular dependen de interacciones moleculares específicas entre proteínas e hidratos de carbono. El objetivo principal de nuestro proyecto es el desarrollo de herramientas de síntesis orgánica eficientes para la obtención de biomiméticos derivados de hidratos de carbono que actúen como ligandos de proteínas relevantes. Su rol como agonistas o antagonistas de los glicanos naturales en procesos de reconocimiento, los convierte en blancos sintéticos interesantes para el estudio de los mecanismos implicados a nivel molecular, así como también para el desarrollo de potenciales agentes quimioterapéuticos. Resultan de nuestro interés una variedad de miméticos de oligosacáridos afines a lectinas específicas y que puedan actuar como inhibidores de las enzimas involucradas en los caminos metabólicos de los glicanos naturales (glicosidasas y glicosiltransferasas). La introducción de enlaces S- y N-glicosídicos contribuye a incrementar la estabilidad de estas estructuras en medios biológicos. Estos fragmentos sacarídicos modificados se enlazan a plataformas de diversas características (dendriméricas, fluorescentes, anfifílicas, oligosacarídicas, etc.) para lograr su presentación multivalente. Particularmente interesante resulta el desarrollo de sistemas supramoleculares de anfifílicos cuya cabeza polar está constituida por un azúcar que puede estar o no cargado. El sistema ensamblado resultante suele ser sensible al pH del medio. El uso técnicas de modelado molecular y docking constituyen herramientas importantes a la hora del diseño de moléculas de afinidad incrementada.
Abstract
Many crucial biological events as cell-cell communication and signalization depend on specific carbohydrate-protein interactions. The main objective of this project is the development of efficient organic synthetic methodologies to obtain carbohydrate-derived biomimetics as ligands of relevant proteins. As agonists or antagonists of natural glycans in recognition processes, they proved to be interesting synthetic targets which could contribute to both: the study of the mechanisms involved at the molecular level, and the development of chemotherapeutic agents. We are interested in a variety of glycomimetics that can be recognized by specific lectins, and, at the same time, with potential inhibition activity towards glycosidases and glycosyltransferases. The introduction of S- and N-glycosidic bonds contribute to the stability in biological media. These modified saccharide fragments are then linked to different scaffolds (dendrimeric, fluorescent, amphiphilic, oligosaccharide, etc.) to achieve multivalent presentation. Supramolecular systems based on amphiphiles presenting a carbohydrate polar head are particularly important. Different charges present in the sugar residue result in self-assembled pH-sensitive systems. The design of the glycomimetic structures are refined by using computational tools (docking and molecular modeling) in an attempt to improve their affinities by the target proteins.
Publicaciones seleccionadas / Selected publications
Amphiphilic Low-Molecular-Weight Gelators Bearing β-S-N-Acetylglucosamine Linked to a Tartaric Acid Scaffold: Synthesis, Self-Assembly and Wheat Germ Agglutinin Binding. Vicente Leafar Peña García, Pablo H. Di Chenna, María Laura Uhrig Gels 2023, 10, 5-10. http://dx.doi.org/10.3390/gels10010005
Photocatalyzed Perfluoroalkylation of Endoglycals. Erwin Mora Flores, Daniel Suárez, María Laura Uhrig, Alberto Postigo J. Org. Chem. 2023, 88, 16803-16816. http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.3c01488
Synthesis of sugar enones and their use as powerful synthetic precursors of thiodisaccharides. Verónica Elena Manzano, Lucas Dada, María Laura Uhrig, Oscar Varela Carbohydrate Research 2023, 529, 108833-108855. https://doi.org/10.1016/j.carres.2023.108833
The disulfide bond as a key motif for the construction of multivalent glycoclusters. María Emilia Cano, Walter Emiliano Jara, Alejandro Cagnoni, Emmanuel Brizzio, Miriam Strumia, Evangelina Repetto, María Laura Uhrig New Journal of Chemistry, 2022, 46, 17682-17695
Synthesis of Oligosaccharides Containing the S-Galp(α1 → 3)Gal p Unit, Glycomimetic of the Epitope Recognized by Lytic Antibodies Pablo Morrone-Pozzuto, María Laura Uhrig, Rosalía Agustí J. Org. Chem. 2022, 87, 13455-13468.
Synthesis, self-assembly and Langerin recognition studies of a resorcinarene-based glycocluster exposing a hyaluronic acid thiodisaccharide mimetic Alejandro E. Cristófalo, Pedro M. Nieto, Michel Thépaut, Franck Fieschi, Pablo H. Di Chenna, María Laura Uhrig Org. Biomol. Chem. 2021, 19, 6455-6467. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/ob/d1ob00895a
Synthesis of thiodisaccharides bearing N-acetylhexosamine residues: challenges, achievements and perspectives Alejandro E. Cristófalo, María Emilia Cano, María Laura Uhrig Chemical Record, 2021, 21, 2808–2836 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/tcr.202100146
Approaches to the synthesis of perfluoroalkyl-modified carbohydrates and derivatives: thiosugars, iminosugars, and tetrahydro(thio)pyrans. María Laura Uhrig, Erwin W. Mora Flores, Al Postigo Chemistry: an European Journal, 2021, 27, 7813-1825. Https://doi.org/10.1002/chem.202005229