Síntesis de un pentasacárido constituyente de mucinas del core 2 de Trypanosoma cruzi y derivados
Los oligosacáridos con unión a-O-glicosídica (via a-GlcNAc) a las proteínas conocidas como mucinas en T. cruzi cumplen un importante rol en el proceso de infección. Estas mucinas cubren densamente la superficie del parásito y su estructura depende del estadío y de la cepa. En la ampolla rectal del insecto vector Triatoma infestans, los parásitos en estadío epimastigote se adhieren y se diferencian a trypomastigotes metaciclícos, altamente infectivos para el hospedador mamífero. En nuestro laboratorio se ha encarado la síntesis química de todos los oligosacáridos derivados del core 2 de las mucinas, que contienen Galf. En este trabajo de Tesis se sintetizó, por primera vez, el pentasacárido β-D-Galp-(1→3)-β-D-Galp-(1→6)-[β-D-Galf-(1→2)-β-D-Galf-(1→4)]-α-D-GlcNAc (I), completando la síntesis de esta familia de compuestos. La síntesis del I se realizó por una estrategia convergente [3+2] mediante dos donores distintos. El método del tricloroacetimidato rindió un pentasacárido precursor impurificado con un derivado del sintón β-D-Galp-(1→3)-β-D-Galp, difícil de separar. En cambio, el disacárido donor tioglicósido dió un pentasacárido derivado puro y con excelente rendimiento. Sin embargo, la construcción del enlace β-D-Galp-(1→3)-D-Galp de dicho donor fue muy dificultosa y requirió un estudio exhaustivo de glicosidación. Además, se sintetizó I por una estrategia secuencial [3+1+1] que, si bien rindió un tetrasacárido novedoso con buen rendimiento, la introducción de la última unidad de Galp en la posición O-3 fue dificultosa. La obtención del pentasacárido alditol permitió confirmar la estructura obtenida de las mucinas por b-eliminación reductiva.
Se evaluó el efecto de oligosacáridos constituyentes de mucinas sintetizados por nuestro grupo como a-bencil glicósidos, incluidos aquellos recientemente sintetizados en esta tesis. De los oligosacáridos evaluados, únicamente aquellos que contienen la unidad de trisacárido b-D-Galp(1→6)-[b-D-Galf(1→4)]-D-GlcNAca-OBn (II) inhibieron la adhesión de epimastigotes a la cutícula interna del recto de T. infestans, por lo que estarían involucrados en la diferenciación a tripomastigotes metacíclicos.
Con el fin de evaluar la importancia de la configuración anomérica de la unidad de GlcNAc en la adhesión, se síntetizó el bencil β-glicósido de II. A diferencia de la síntesis del análogo a, la obtención del glicósido b III se logró únicamente por una estrategia que consistió en la glicosidación de la posición 4-OH secundaria seguida de la posición 6-OH primaria. Este compuesto inhibió la adhesión de epimastigotes a la cutícula interna del recto, por lo que la configuración anomérica no es determinante de dicho efecto, proveyendo de un mayor conocimiento del receptor involucrado.
